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真爱健康糖尿病营养调理核心技术揭秘——肾脏干预

无锡真爱健康糖尿病营养调理核心技术思想体系由科学膳食、器官干预和营养补充组成。科学膳食是基础,器官干预是重点,营养补充是关键,三者相辅相成,密不可分!本篇内容概述器官干预中建立肾脏干预的原因及其与血糖稳定的关系。

肾脏与糖尿病

2型糖尿病是机体调控葡萄糖代谢能力下降, 从而引起患者血糖升高的一种慢性疾病。以往认为2型糖尿病的发生主要与胰岛β细胞分泌胰岛素减少、肌肉组织摄取葡萄糖减少,及肝糖输出增加有关。近十年来,随着临床科学研究的不断深入,肾脏在葡萄糖代谢中发挥的作用逐渐被大家重新认知,而2型糖尿病病理生理机制中肾脏钠-葡萄糖共转运蛋白 2(sodium-glucose co-transporter 2, SGLT-2)的作用尤其不容忽视。

3.1 糖尿病中肾脏变化

糖尿病本身可引起肾脏结构和功能的改变,通过多种炎性反应介质、细胞因子、氧化应激、微循环障碍等引起[1]。高血糖使触发糖尿病肾病超微结构改变的关键因素,高血糖导致的肾脏微循环障碍会加重肾小管损害。因此,在“高过滤”和高血糖作用下,在肾小球结构出现明显改变之前,肾小管的重吸收功能已经下降、肾小管上皮细胞内溶酶体酶被激活,在出现微量白蛋白尿之前,尿中视黄醇结合蛋白、β2微球蛋白等已增多[5]

如果肾脏病变引起肾小球功能改变,导致肾小球滤过膜通透性增加后,可使肾小球滤液中的蛋白增多,超出肾小管重吸收能力,出现以白蛋白为主的蛋白尿。微量白蛋白尿是目前诊断糖尿病肾病的最早依据,然而,糖尿病患者一旦出现微量白蛋白尿,就意味着肾脏已经出现了不同程度的结构损伤,多数已不可逆[2]。既往研究发现肾小管损伤在糖尿病肾病早期即已出现[3],前期的研究发现在微量蛋白尿出现之前,部分患者已出现昼夜节律的异常改变[4]

糖尿病肾病以早期肾小球高滤过,肾小球肥大,晚期肾小球系膜区细胞外基质增生,肾小管间质纤维化,最终导致肾小球硬化为特征。多种病理途径参与了糖尿病肾病的发展过程,包括RAS 异常激活、糖代谢及糖基化产物增多、内质网应激、促炎症通路过度激活等[7]

糖尿病肾病的确切发病机制研究主要是氧化应激方面,餐后血糖急性升高的波动性高血糖较持续性高血糖更能激活糖尿病患者的氧化应激;氧化应激对DNA的损伤主要表现为尿或肾脏组织中8-羟基脱氧嘌呤水平明显升高;波动的高血糖使机体抗氧化防御系统下降等。糖化血红蛋白相近的患者,血糖波动较大者发生慢性并发症的风险更大。体外细胞培养研究发现,间歇性葡萄糖浓度波动会导致肾小球系膜细胞、血管内皮细胞等出现不同程度的损伤。

3.2 肾脏在葡萄糖代谢中的作用

肾脏中葡萄糖滤过和重吸收是血糖调节的重要一环。正常人群每天经肾小球滤过的葡萄糖约为180 g,再经肾脏主动转运将其几乎全部重吸收。SGLT-2 是参与该过程的主要转运蛋白,高达90%的葡萄糖重吸收通过近端肾小管的 SGLT-2来实现,其余通过SGLT-1重吸收[6]

肾脏释放糖进入血液循环是糖原分解和糖异生的结果。关于糖的利用,肾脏可被视作两个独立的器官,糖的摄取和利用主要发生在肾脏髓质,而糖的释放主要局限在肾脏皮质,这些生理过程的分离主要是肾单位中各种酶分布的差异所致。

除了肝脏,肾脏是唯一能够通过糖异生产生足够多的糖并释放进入血液循环的器官,而且还要负责对血浆进行过滤以及随后对糖进行重吸收或者排泄。肾脏调节葡萄糖代谢主要通过:(1)糖异生作用;(2)肾小球对葡萄糖的滤过和肾近曲小管对葡萄糖的重吸收。糖异生是机体将多种非糖物质转变为糖的过程。肝脏是糖异生的主要器官,正常情况下,肾的糖异生能力只有肝的1/10,长期饥饿时肾脏糖异生能力则可大为增强。在空腹状态下,肾脏通过糖异生产生的葡萄糖(15~55 g/d)可占到循环中总葡萄糖水平的 20%~25%, 其余部分的糖异生则由肝脏完成。而在进餐后 4~5 h,肾脏的糖异生大约会增加2倍左右。肾脏的糖异生过程发生在近端小管上皮细胞,且受到胰岛素和儿茶酚胺的调节。当机体胰岛素水平升高时,可以直接抑制肾脏的糖异生作用,同时也会减少糖异生的底物,如乳酸、谷氨酰胺和甘油。在2型糖尿病患者中,由于胰岛素抵抗的出现,胰岛素对糖异生的抑制作用减弱,肾脏和肝脏的糖异生都会增强,但肾脏糖异生增加的程度远远超过了肝脏糖异生增加的程度(300%比 30%),从而导致大量糖原沉积在肾脏。因此,肾脏糖异生在健康成人中的作用并不显著,但在2型糖尿病患者中则发挥着重要作用。

在健康成年人中,肾小球每日约滤过 160~180 g葡萄糖,其中绝大部分被近曲小管重吸收,只有<1%从尿中排出。肾脏重吸收的葡萄糖总量随着血浆中葡萄糖浓度的增加而增加, 两者呈线性关系。然而,当肾脏重吸收葡萄糖的能力接近或达到饱和之后,这种线性关系将不复存在。习惯上将双肾全部肾小管每分钟所重吸收葡萄糖的最大量称为葡萄糖吸收的极限量, 正常成年男性约为375 mg/min,女性约为300 mg/min。正常情况下,成年人肾小球滤过的所有葡萄糖均被肾小管重新吸收入血,然而当肾小管重吸收能力达到极限时,不能被吸收的葡萄糖将随尿排出而出现尿糖。肾糖阈是指尿液中刚刚出现糖分时的血糖的水平,也可以说是肾脏能够完全留住糖分使之不致外流的最高血糖值。一般而言,健康成人的肾糖阈大约为10~11 mmol/L。而研究表明,在2型糖尿病患者中,肾糖阈往往升高,肾小管对葡萄糖的重吸收能力随之增强,从而导致患者血糖进一步升高。

有证据表明2型糖尿病患者, 其肾糖的释放在餐后和重吸收状态下都是增加的,暗示着肾脏在高血糖的发生、发展中起着一定的作用。研究表明,型糖尿病患者内源性糖的产生增加了近300% ,肝糖的释放和肾糖的释放各占一半。糖尿病患者与非糖尿病患者相比,其肾糖的释放增加了近 3 倍,与此相比, 糖尿病患者肝糖的释放只增加了 30%。糖尿病动物模型,肾脏糖异生关键酶的活性及肾糖的释放都是增加的,且肾脏和肝脏的葡萄糖- 6-磷酸酶的活性增加几乎相同。 2 型糖尿病患者肾糖过多的释放其潜在的机制包括禁食期间糖异生的增加, 餐后胰岛素释放的减少,肾脏胰岛素抵抗,非酯化脂肪酸浓度的增加非酯化脂肪酸刺激糖异生,糖异生底物更多的供给以及糖原分解的增加。

糖尿病晚期,肾小球的小动脉硬化,使得肾小球滤过率降低。不过,肾小管重吸收的能力并未受到太大影响。实际滤过的糖少了,重吸收的能力就相对强了。此时,即便血糖变高了,肾小管也可以完成重吸收,不会让糖跑到尿里去。所以此时我们说肾糖阈升高了。而与之相反的是,在炎症性肾病的时候,比如过敏性肾炎,这时候肾小球的滤过率是升高的。有个比喻,“筛子孔大,兜不住了。”此时如果肾小管的重吸收能力不变,那么重吸收不了的糖就会出现在尿里了。此时肾糖阈是下降的。这种情况就是肾性糖尿病——血糖正常,因为肾病而出现的尿糖。也就是说,肾糖阈反应的是肾小球滤过和肾小管的重吸收能力。

老年人及糖尿病患者血糖超过10.08 mmol/L180 mg%)甚至血糖超过13.00-16.80 mmol/L250-300 mg %)可以没有糖尿,这是肾糖阈升高所致。相反,妊娠期妇女(暂时性糖尿非病理因素引起的——过性糖尿)及肾性糖尿病患者,由于肾糖阈降低,血糖正常时也可以出现糖尿。所以肾性糖尿病指的就是由于肾小管重吸收葡萄糖出现功能减退,因肾糖阈降低而出现的糖尿。肾性糖尿常伴有氨基酸、磷酸、碳酸氢盐及尿酸等重吸收障碍。肾性糖尿的特点是有糖尿而血糖正常,也没有脂肪代谢的异常。

3.3肾脏 SGLT-2与糖尿病

以往认为2型糖尿病的发生主要与胰岛 β细胞分泌胰岛素减少、肌肉组织摄取葡萄糖减少,及肝糖输出增加有关,此“三征”最终导致高血糖和糖尿病。2008DeFronzo教授提出了著名的2型糖尿病病理生理机制“八因素”学说,该学说认为肾脏葡萄糖重吸收增加是2型糖尿病发生发展的重要一环。肾小管细胞膜上同向转运的载体蛋白数量是限制肾小管对葡萄糖重吸收能力的关键。其重吸收的分子机制基于肾小管细胞膜上的两种转运载体,即葡萄糖转运蛋白(glucose transporter GLUT)和钠-葡萄糖共转运蛋白 sodium glucose co-transporterSGLT)。GLUT主要负责葡萄糖的被动转运,而SGLT则进行主动转运。目前已知人体中的 SGLT亚型有6[ SGLT-1-6]SGLT-1主要在小肠上皮细胞表达, 具有高亲和力和低容量的特点,可帮助小肠完成对葡萄糖的吸收;而SGLT-2主要在肾脏近曲小管中表达,具有低亲和力和高容量的特点,负责完成葡萄糖在肾小管中的重吸收,且葡萄糖重吸收是逆浓度差进行的主动吸收过程。

有研究显示,肾小管葡萄糖重吸收能力的提升与SGLT-2表达上调有关。SGLT-2除了在葡萄糖重吸收方面扮演重要角色外,还对2型糖尿病患者体重、血压、 尿蛋白有着一定作用。通过抑制 SGLT-2可以导致 2型糖尿病患者体重和血压下降,目前原因尚不明确, 推测可能与渗透性利尿、能量代谢负平衡有关[8]


拓展阅读:

真爱健康糖尿病营养调理核心技术揭秘——肝脏干预(一)

真爱健康糖尿病营养调理核心技术揭秘——肝脏干预(二)

真爱健康糖尿病营养调理核心技术揭秘——肠道干预


参考文献

[1] 傅槟槟, 刘芸, 万建新等.急性左心衰竭患者并发急性肾损伤的危险因素分析[J].中华肾脏病杂志,2016,11(32):821-825.

[2] Fioretto P, Caramori ML, Mauer M. The kidney in diabetes: dynamic pathways of injury and repair. The Camillo Golgi Lecture 2007[J]. Diabetologia, 2008,51(8):1347-1355.

[3] Vallon V. The proximal tubule in the pathophysiology of the diabetic kidney[J]. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2011,300(5):R1009-1022. [4] 任惠珠, 陈莉明, 郑妙艳, . 2型糖尿病睡眠障碍患者动态血压节律与尿白蛋白排泄率的关系[J].中华糖尿病杂志,2015,7(5):291-296.

[5] 任惠珠, 杨菊红, 单春艳等. 2型糖尿病患者肾小管功能受损与动态血压节律的关系[J]. 中华糖尿病杂志,2016,8(8):478-482.

[6] 翁建平. -葡萄糖共转运蛋白2抑制剂研究新进展[J]. 中华糖尿病杂志,2016,11(8):645-648.

[7] 马屹茕, 丁国华.线粒体稳态与糖尿病肾病研究新进展[J]. 中华肾脏病杂志,2016,11(32):872-875.

[8] 陈榕, 邹大进. 重新审视2型糖尿病的病理生理机制:肾脏的作用不容忽视[J]. 中华糖尿病杂志,2016,8(8):505-507.



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